导读：糖尿病和脂肪肝的罪魁祸首究竟是谁？最新研究揭示，肝脏中的RNA去甲基化酶ALKBH5实际上是调节血糖和血脂的“关键开关”。通过两条独立的信号通路，它如同“双保险”一般维持着代谢的平衡。这一突破性研究发表在《Science》期刊上，为代谢疾病的治疗提供了崭新视角！

文章索引：

标题：Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling

发表期刊：Science

发表时间：2025年2月

作者团队：哈尔滨工业大学陈政研究员团队

影响因子：448

DOI：10.1126/science.adp4120

核心发现：

- 研究发现ALKBH5通过定量蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析，被鉴定为代谢相关的RNA结合蛋白。在肥胖状态下，肝脏中ALKBH5的表达上调，并在蛋白激酶A（PKA）的作用下发生Ser362位点磷酸化，使其从细胞核转移至细胞质。

- ALKBH5的缺失导致代谢失控，在敲除小鼠的肝脏中，血糖急剧上升，脂肪肝的形成，成为典型的代谢紊乱模型。关键机制是ALKBH5通过调控RNA上的“化学标签”（m6A修饰），进而影响代谢基因的表达。

通路一：抑制“血糖加速器”GCGR

GCGR是胰高血糖素受体，激活后会导致糖的过量生成。肝细胞特异性敲除Alkbh5或引入S362A突变的小鼠显示出血糖降低，且通过抑制GCGR信号抵御高脂饮食诱发的高血糖和糖耐量异常。

通路二：抑制“脂肪合成开关”mTORC1

mTORC1是脂质合成的主要信号通路，一旦过度活跃，肝脏便会转变为“储油罐”。ALKBH5直接结合EGFR基因的内含子增强子，激活EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号通路以促进脂质合成。敲除Alkbh5后，通过抑制EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号通路，减轻高脂饮食所引起的MAFLD和高脂血症。

双管齐下，互不干扰通路独立性：

在Alkbh5-HKO小鼠肝脏中，恢复GCGR表达可改善血糖，但不会影响脂代谢；而恢复EGFR表达则会反转EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号的抑制，导致肝脏甘油三酯、血清TAG、总胆固醇及ALT活性升高，但不改变糖代谢。

研究意义

- 理论突破：首次确认RNA表观修饰（m6A）能通过独立通路调节糖脂代谢，颠覆传统认知。

- 临床潜力：ALKBH5有望成为糖尿病和脂肪肝的新靶点，未来可能会开发“一箭双雕”的药物。

- 治疗策略：针对GCGR（降糖）或mTORC1（减脂）进行单独干预，降低全身副作用。

未来展望

- 人类肝脏中的ALKBH5是否同样重要？

- 是否能够研发ALKBH5激活剂，以逆转代谢紊乱？

- ALKBH5在肠道和脂肪组织中是否也具备“隐藏技能”？

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